Se in Mass Effect 2 poteva essere possibile che il Comandante Shepard morisse nel corso dell'ultima missione contro i Collettori, Mass Effect 3 non sarà da meno e, anzi, potrà risultare ben più catastrofico. Nel corso di un'intervista al sito Nowgamer Mike Gamble, community manager di Bioware, ha confermato che anche in questo terzo capitolo Shepard potrebbe non riuscire a fermare i Reaper, portando così l'Universo alla distruzione totale.

Il successo dell'operazione sarà garantito unicamente se tutte le razze e le specie dell'Universo saranno coese nell'ultima battaglia: se le forze unite non saranno sufficenti o se alcune delle razze non parteciperanno al conflitto finale a causa delle nostre azioni, le probabilità che i nemici vincano saliranno. Prepariamoci quindi a soddisfare le varie richieste degli abitanti dell'Universo e a non deluderli, perché l'unione fa sempre la forza.